新型式降糖药物治疗2型式糖尿病的临床实践指南

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大同，李舍予.BMJ慢速破例《SGLT2衍生物和GLP-1复合物-HT高心率2HG心血管营养不良的诊疗倡导须知》解读［J］. 华南地区外科内药学，2021，24（26）：. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.01.103.

单位：东南大学华西病房

无线电通信著者：李舍予，所长，硕士研究者生导师

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近年来，氯-协同仓储受体2（SGLT-2）衍生物和胰高心率素样肽-1（GLP-1）复合物-HT作为两种新HG降糖药物，被多项大样本高总质量系统性飞行测试推定其独立于降糖依赖性的高心率及十二指肠人身安全依赖性。在此背景下，BMJ杂志社、国际须知实施机构MAGIC证词生态基金才会（MAGIC evidence ecosystem foundation）与东南大学华西病房一同发动针对当今世界2HG心血管营养不良病患者的《SGLT2衍生物和GLP-1复合物-HT高心率2HG心血管营养不良的诊疗倡导须知》（以下简称慢速破例）实施。该须知依据BMJ慢速破例（BMJ Rapid-recommendation）规范和规范化流程，以病患者价值为须知出发点，召集来自当今世界十余个国家遗传性、脾内、外科内药学、老年药学等诊疗药学医学专家和原理学家编制诊疗原因制定诊疗意图，并与国际顶级证词化学合成团队收集最佳循证药学证词。该须知的相对可视化的证词和破例显现应用领域软件为诊疗倡导当中的医患协力协调发放了可能会，而这些应用领域软件和凸显诊疗的协调的系统恰可能会对中华民族外科内外科内医生的2HG心血管营养不良诊疗发放务实的鼓励。

1、慢速破例对SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT用作的建议

本慢速破例适用以诊疗外科内医生接诊2HG心血管营养不良病患者时，回避到底投入使用SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT的诊疗桥段。在慢速破例当中，这两种药物的自由选择不再继续依赖于心率或代谢物一氧化氮水平，而在于终端高心率及十二指肠营养不良可能会会，根据病患者5年左右发生高心率、十二指肠营养不良及死亡可能会会顺利完成预测，进一步判断高心率。慢速破例弱调，应以优先选用经本地资料验证的考虑到诊疗须要的2HG心血管营养不良可能会会预测模HG顺利完成终端可能会会评量（例如中华民族可详见China-PAR模HG）。而当没有颇为适合的可能会会预测模HG或模HG不可用（如China-PAR模HG计算较为复杂，如无应用领域软件鼓励很难在重症桥段采用）时，慢速破例根据诊疗外科内医生惯用，实施了简化版可能会会分层。

无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病，且心脾危险性环境因素非常少（不多于3个）

无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病，且心脾危险性环境因素较多（3个以上）

已诊疗为基础高心率营养不良（有数败血症或卒当中），且无慢性十二指肠病〔有数估算脾小球滤过亲率（eGFR）-1·（1.73 m2）-1或尿血浆排泄亲率≥30 mg/24 h或尿血浆肌酐比≥30 mg/g或3 g/mol〕

已诊疗慢性十二指肠病，且无高心率营养不良

同时诊疗高心率营养不良和慢性十二指肠病

心脾危险性环境因素有数儿童（年龄>60岁）、男性、高危族意大利人（日意大利人、乌干达意大利人和西班牙意大利人）、高心率或十二指肠营养不良家族史、打算有害、血脂异常、心率遏制不即使如此及心率遏制不即使如此。其当中血脂、心率和心率遏制不即使如此可详见如下标准：总飞龙≥5.2 mmol/L或高密度脂受体飞龙（HDL-C）6.5%为心率遏制不即使如此，而心率>140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）为心率遏制不即使如此。

慢速破例对于无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病的2HG心血管营养不良病患者根据到底多于3个心脾营养不良危险性环境因素顺利完成划分：≤3个心脾危险性环境因素的分组极端于那些具有下限心脾可能会会的2HG心血管营养不良病患者，而>3个危险性环境因素的分组格外极端于那些心脾可能会会高于下限可能会会，却低于心脾营养不良二级预防的病患者。

在推定人群后，慢速破例分别给出5条破例发表意见：

在无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病且心脾危险性环境因素非常少的2HG心血管营养不良病患者当中，在回避到底加用SGLT-2衍生物或GLP-1复合物-HT时，应以与病患者充份提问其可能会会和获利，但不值得注意破例SGLT-2衍生物或GLP-1复合物-HT（不弱破例）。

在无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病且心脾危险性环境因素较多的2HG心血管营养不良病患者当中，应以与病患者充份提问可能会会和获利，破例回避用作SGLT-2衍生物（不弱破例），而不值得注意破例GLP-1复合物-HT（不弱破例）。

在精神病高心率或十二指肠为基础营养不良之一（而非同时患高心率营养不良或慢性十二指肠病）的病患者当中，应以与病患者充份提问可能会会和获利，破例回避用作SGLT-2衍生物或GLP-1复合物-HT之一（不弱破例）。

在同时精神病高心率及十二指肠为基础营养不良的病患者当中，值得注意破例SGLT-2衍生物（弱破例），在与病患者充份提问可能会会和获利后，也可破例回避用作GLP-1复合物-HT（不弱破例）。

当病患者须在SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT之间做出自由选择时，回避到GLP-1复合物-HT的可能会会及获利，比如说是其给病患者所引致的用作承担（目前中华民族主要卫生保健报销范围的GLP-1复合物-HT多为每日1~2次皮射），格外极端于用作SGLT-2衍生物，但该决定同样须要在与病患者充份提问可能会会和获利后做出（不弱破例）。

“弱破例”指打压（这里指两种新HG降糖药物）所引致了的可能会会和获利的差异较为明确，相对来说支持高心率（或不高心率），在大多数情况下大多数病患者均才会自由选择用作（或不用作）该打压。这时，诊疗外科内医生仅须简单概述高心率的目的、可能会会和获利以及同样事项即可。仅当诊疗外科内医生注意到一些特殊情况，或病患者比如说提出一些合理的顾虑时，可能会不付诸实施该破例发表意见。

“不弱破例”则指打压所引致了的可能会会和获利并非十分明确，其衡量标准因人而异。例如有些病患者对终末期脾病慢性透析的社会生活状态比如说不能接受，而对死亡的都对反而格外高。同时另一些病患者则相反。这种差异被叫作病患者的价值观或偏好。这时，须要诊疗外科内医生将药物的可能会会和获利信息前提地询问病患者，使其在外科内医生的指导工作下主观地做出符合标准自己决定。这一过程被叫作医患协力协调——外科内医生在这一过程当中除了追捧病患者的协调本身，务必要认真询问病患者做出这一协调的理由，确保病患者做出的协调充份主观，而非基于不充份信息或特殊情绪。

SGLT-2 衍生物和 GLP-1 复合物-HT诊疗应以用路径

2、诊疗外科内医生如何顺利完成诊疗协调 当诊疗外科内医生回避到底在2HG心血管营养不良病患者当中加用SGLT-2衍生物或GLP-1复合物-HT当中的一种时——比如说是当心率遏制不佳，或病情出现变化时（如新诊疗了败血症或注意到尿血浆排泄亲率增加或eGFR下降）——诊疗外科内医生应以充份回避投入使用这两种药物的可能会会和获利。获利各个方面： （1）SGLT-2衍生物对病患者所引致了的获利有数死亡、非无故性心肌梗死、脾衰竭（须要透析）、因尿毒症就医和严重高心率的可能会会降低，同时可能会引致了近2 kg的体总质量下降。 （2）GLP-1复合物-HT的获利与SGLT-2衍生物完全相同，但对尿毒症就医的人身安全较不弱，而格外可能会减少非无故性卒当中的可能会会，体总质量高达减少约1.5 kg，社会生活总质量也有一定强化。 安全性各个方面： （1）SGLT-2衍生物也可能会导致生殖道接种可能会会成倍增加，男性生殖道接种多半为炎，而在女性为炎。 诊疗外科内医生应以充份评量用作该药物后发生生殖道接种的可能会会，并月内采取预防措施。 例如保持每天不少于1次的才会洗涤。 如果发生疑似生殖道接种的表现，不可忽视，应以马上到病房确诊。 （2）用作SGLT-2衍生物的病患者也有较小的几亲率发生心血管营养不良酮症尿毒症。 应以同样SGLT-2衍生物相关的酮症或酮症尿毒症，病患者心率多半无相对来说升高（随机心率<13.9 mmol/L），如经马上处理，一般不才会引致严重损伤。 但应以同样提醒病患者因胃肠道营养不良出现腹泻、呕吐等不适，或须要术前禁食禁饮，则须要根据情况回避到底须暂停SGLT-2衍生物的用作，或适当风险评量血清β羟丁酸或尿酮水平，不能因心率不高而排除酮症的可能会性。 一旦发生血酮或尿酮升高，则根据情况采取必要的处理措施，保障病患者基本的碳水化合物营养。 但在回避到SGLT-2衍生物相关酮症或酮症尿毒症发生可能会会很低，且很少引致严重后果，因此对于大多数低可能会会病患者无须减少SGLT-2衍生物的用作。 （3）另外一些研究者曾报告SGLT-2衍生物可能会引致低血容量相，进而引起跌倒和骨折，以及对某些病患者增加截肢的可能会会，但在本慢速破例相关的系统赞赏当中并未得到推定，目前尚不足以影响诊疗协调。 （4）2HG心血管营养不良病患者用作GLP-1复合物-HT的主要顾虑为发生不能耐受的严重胃肠道不良事件。 有些学者主张GLP-1复合物-HT相关胃肠道不良反应以可能会通过减少进食，进而增加病患者减重和降糖的，但诊疗外科内医生在消除病患者对高心率后引起进食减少而“营养不良”的顾虑同时，仍应以重视影响病患者社会生活总质量的胃肠道不良反应以，这些不适对于部分病患者可能会引致比心血管营养不良本身格外大的痛苦。 （5）慢速破例当中GLP-1复合物-HT的破例位置略低于SGLT-2衍生物的 一个最重要原因是由于皮射所致的用作承担。 本慢速破例在平衡可能会会和获利时主要是基于目前最为常用的每天注射1次的GLP-1复合物-HT顺利完成的。 每周1次皮射才会可值得注意减少2HG心血管营养不良病患者对皮射制剂的反感。 当然，这些回避在病患者当中发挥作用相对异质性，具体协调时应以在充份了解病患者的想法后一同做出协调。 （6）以往研究者曾提出GLP-1复合物-HT可能会与胰腺炎、胰腺癌、飞龙道营养不良和甲状腺滤泡细胞癌的可能会会增加有关，但这些不良事件发生亲率很低，且未被高总质量系统赞赏推定。 3、如何用作慢速破例

慢速破例的网页版针对诊疗外科内医生不仅发放了可视化归纳应用领域软件（visual summary），还发放了用以医患协力协调的MATCH-IT交互应用领域软件（）。诊疗外科内医生在打算向病患者破例SGLT-2衍生物或GLP-1复合物-HT时，可以通过MATCH-IT交互应用领域软件慢速搜索须知破例发表意见及其依据。这些应用领域软件直观易懂，诊疗外科内医生用作时无须像朗读传统须知一样，须要把具体的破例素材及病患者潜在的可能会会和获利烂熟于心，而后再继续顺利完成诊疗倡导。这些应用领域软件比如说颇为适合积极参与非心血管营养不良专科内的外科内外科内医生和普通内科内外科内医生。

当诊疗外科内医生在重症或病房接诊某一病患者时，首先明确期望人群分类，随后定位到对应以的破例条目。诊疗外科内医生可以慢速朗读针对该病患者的破例发表意见，如须要顺利完成医患协力协调可以游标下面的证词资料（evidence profiles），查看用作或用作这两种药物之一所对应以量化的可能会会和获利。随后的个体化回避（individual consideration）当中有数了关键性倡导应以（practice issue），引述诊疗外科内医生在用作当中的具体同样事项和用作小技巧。如希望通过该慢速破例顺利完成医患协力协调，还可以进一步游标网页上的MAGICapp链接（#/guideline/j1Wqrn）进入MAGICapp平台顺利完成须知搜索。该平台可以搜索须知全文，其当中的研究者证词（research evidence）应用领域软件可以发放完整的证词资料。而协调辅助（decision aids）应用领域软件可以鼓励病患者格外迟格外容易的表达出来其到底启高心率物所引致了的可能会会和获利，增加医患传递信息灵活性，使在重症诊间或病房床旁实现心血管营养不良高心率的医患协力协调成为可能会。

4、如何看待代谢物一氧化氮和心率遏制 该慢速破例和近年来多项诊疗倡导须知当中所采用的“基于终端可能会会的协调的系统”当中，代谢物一氧化氮和心率风险评量引致了的鼓励颇为依赖于。在该慢速破例当中，心率遏制不满意仅作为心脾营养不良的危险性环境因素之一，用以划分无为基础高心率营养不良及慢性十二指肠病病患者的终端可能会会分类。那么，代谢物一氧化氮和心率遏制到底就不最重要了呢？这个原因要从两各个方面反问。 一各个方面，代谢物一氧化氮“达标”（或称达到个体化遏制期望）作为心血管营养不良高心率方案自由选择依据的发言权确实被不弱化了。代谢物一氧化氮近年来已成为心血管营养不良管理当中最保持稳定反应以心率长期遏制的最重要替代站起（surrogate outcome）。但替代站起仍然不是病患者最重要的站起（patient-important outcome，PIO），仅当不足PIO时才才会利用替代站起顺利完成诊疗协调。随着大量心血管营养不良高心率拮据研究者（CVOT）结果的揭晓，SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT已有大量PIO的证词，且并没有注意到代谢物一氧化氮或其他遏制指标对其发挥作用值得注意影响。因此，目前所采用的“基于终端可能会会”的高心率意图在循证药学上相比基于代谢物一氧化氮的协调格外为合理。如果从历史的眼光看待心血管营养不良的风险评量指标，从过去的尿糖、空腹心率到现在的代谢物一氧化氮，其诊疗意义均具有阶段性。这些替代站起的价值本身是药学研究者根据其与PIO的关联性突显的，而随着人类对药学和生物学认识的随之促使，这些替代指标将随之渐进，直到PIO可以直接指导工作诊疗协调。诊疗外科内医生和病患者应以随时认识到2HG心血管营养不良的高心率目的是通过预防并发症增加病患者的社会生活总质量，顺延病患者寿命，心率遏制本身仅是一种方法，而并非2HG心血管营养不良的高心率目的。 另一各个方面，PIO为举例来说的诊疗协调现阶段可以让代谢物一氧化氮退出历史舞台吗？答案只不过到底定的。本慢速破例当中，仅回避到高心率、呼吸道、尿毒症和十二指肠等替代站起，而并没有回避到心血管营养不良的神经损伤、眼底损伤、心血管营养不良相关接种和心血管营养不良的急性并发症。这些心血管营养不良并发症的防治并非不最重要，但仍不足一些PIO举例来说的证词，而在该慢速破例当中不能体现。回避到高心率营养不良及慢性十二指肠病为心血管营养不良最最重要的营养不良承担缺少，在根据该慢速破例投入使用或不投入使用SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT后，仍须检查代谢物一氧化氮和心率遏制情况，并详见其他诊疗倡导须知到底投入使用其他降糖药物或胰岛素。 5、其他高心率同样事项 慢速破例还概述了其他倡导应以（practice issue）。例如，用作SGLT-2衍生物时可回避多饮水，以避免口干和预防脱水。根据美国的食品药品监督管理局（FDA）批文规定，恩格列净不应以用以eGFR<45 ml·min -1 ·（1.73 m 2 ） -1 的病患者，而卡格列净、达格列净和艾拓格列净不应以用以eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m 2 ） -1 的病患者。如病患者已有脾功能衰竭或已在接受透析则不应以继续用作SGLT-2衍生物。GLP-1复合物-HT应以同样在30 ℃以下环境保存（艾塞那肽和贝那鲁肽应以在25 ℃以下保存）。 SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT单独用作均不引起低心率，但如与其他发挥作用低心率可能会会的药物（如胰岛素或磺脲类）联用时可能会才会有低心率可能会会。因此，在心率达标或接近达标的2HG心血管营养不良病患者当中投入使用两种药物之一，则应以同样将有潜在低心率可能会会药物的剂量减少20%~50%，或转化为相对低弱度的高心率。 6、归纳 SGLT-2衍生物和GLP-1复合物-HT可以有效降低2HG心血管营养不良病患者的高心率营养不良及慢性十二指肠病可能会会，但也发挥作用潜在的可能会会和高心率承担。诊疗外科内医生应以充份回避病患者的实际情况及合理偏好，协力实施符合标准病患者的个性化方案。2021年5月新颁布的《SGLT2衍生物和GLP-1复合物-HT高心率2HG心血管营养不良的诊疗倡导须知》BMJ慢速破例为中华民族外科内外科内医生在诊疗倡导当中选用这两种药物发放详见，并可作为医患协力协调的辅助应用领域软件。

医学专家概要

李舍予，药学博士，东南大学华西病房遗传性代谢科内所长，硕士研究者生导师。乐山市学术和技术博士生后备内定（第十三批），东南大学华西病房华南地区循证药学当中心循证赞赏与慢速须知研究者室副组长/华南地区MAGIC当中心执行负责人，当中华心血管营养不良学才会高血压与心血管营养不良学组副主席，乐山市预防药学才会遗传性代谢性营养不良防控分才会副组长副主席，乐山市药学才会心身药学专委才会副主席，乐山市外科内医生协才会遗传性代谢科内外科内医生分才会秘书，乐山市医促才会甲状腺及甲状旁腺营养不良专委才会常务副主席，乐山市医促才会心血管营养不良及代谢性营养不良专委才会副主席；Systematic Review，Journal of Evidence-based Medicine，Medicine，World Journal of Diabetes，JMIR Diabetes，Family Medicine and Community Health等英文学报编委，《华南地区外科内药学》杂志青年编委，Diabetes Care，Diabetes等80余种当中英文学报审稿人。主持科内研、乐山市科内技厅科内研课题等多个科内研项目，作为第一著者或无线电通信著者在BMJ、Diabetes Care等国内外学报发表文章论文数十篇，曾作为诊疗主席牵头实施国际心血管营养不良诊疗倡导须知。

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编辑 | 张小龙